生命科学中心李明晖课题组揭示疟原虫多药耐药蛋白结构和调节机制

时间:2023-08-19浏览:110

哈工大全媒体(梁英爽 司开学 文/图)近日,生命科学中心李明晖课题组在《美国科学院院刊》(PNAS)上在线发表题为《恶性疟原虫多药耐药蛋白1(PfMDR1)的结构揭示N端调节结构域》(The structure of Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1 reveals an N-terminal regulatory domain)的研究论文,揭示疟原虫多药耐药蛋白结构和调节机制,为抗疟药物的理性设计和优化提供结构基础和理论依据。

疟疾是一种由疟原虫感染引起的死亡率较高的急性疾病,尽管经过几十年的临床治疗研究,恶性疟原虫仍然是导致全球疟疾负担的主要因素,恶性疟原虫对抗疟药物产生耐药性是疟疾治疗失败的主要原因。PfMDR1是疟原虫消化液泡(DV)膜上的三磷酸腺苷(ATP)结合盒(ABC)转运蛋白,与抗疟药物耐药相关。研究发现,PfMDR1可以转运多种抗疟药物,包括氯喹、甲氟喹、卤泛群、苯芴醇等。为更好开发和改进抗疟药物,PfMDR1蛋白参与疟原虫耐药性的结构机制迫切需要加以阐明。

课题组运用单颗粒冷冻电镜技术解析了PfMDR1的无配体结合状态、ATP结合状态和与抗疟药物甲氟喹结合的多种状态结构。该研究揭示了PfMDR1的N端具有一段新颖调控结构域,通过与PfMDR1的主体跨膜螺旋之间的静电相互作用调控PfMDR1的活性。该调节结构域与已知的ABC转运蛋白调节结构域显著不同,丰富了对ABC转运蛋白调控机制的认识。基于结构分析和生化表征,该研究确定了疟原虫耐药相关的突变Y184F(184号酪氨酸突变为苯丙氨酸)可通过变构作用增强PfMDR1的活性。此外,PfMDR1与甲氟喹复合物的结构揭示了识别抗疟药物的双亲性结合空腔,并结合功能研究鉴定出对甲氟喹和卤泛群两种抗疟药物的识别起重要作用的关键氨基酸。综上所述,通过解析PfMDR1及其与小分子复合物的结构,该研究对PfMDR1的活性调节机理和药物识别机制有了更深入的理解。

生命科学中心李明晖课题组博士研究生司开学为论文第一作者。李明晖研究员为论文通讯作者。李明晖课题组硕士研究生何西硕、博士研究生陈丽萍参与该课题研究工作。

该研究得到国家自然科学基金和哈工大“双一流”经费资助。

论文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2219905120

PfMDR1的N端调节结构域


责任编辑:梁英爽